夏洛克·福尔摩斯 （约翰·李·米勒饰）曾是英国伦敦警察厅 （ 苏格兰场 ）的著名侦探，大名响彻 英伦三岛。性格怪癖的他因为药物上瘾问题，被他的父亲莫兰德·福尔摩斯 （ 约翰·诺伯 饰）送到机构强制戒毒，机智的福尔摩斯逃出机构后辗转来到纽约。福尔摩斯在纽约的 布鲁克林安顿下来，他的父亲得知后，便雇佣了三年前曾因医疗事故而放弃了医师职业的琼恩·华生医生 （ 刘玉玲 饰）来担任福尔摩斯的私人康复助理。福尔摩斯很快发现华生并非一无是处，相反，她的医学特长对他的帮助很大。而华生也意识到，她天生就是当侦探的材料。在纽约警察局任职的警监托马斯·格雷森 （ 艾丹·奎因 饰）在 9·11事件之后曾和福尔摩斯一同工作过一段时间，对他破案的能力印象深刻，当得知福尔摩斯来到纽约之后，便邀请他担任纽约警察局的刑事案件顾问 。艾琳·艾德勒/莫里亚蒂 （ 娜塔莉·多默尔 饰）被警方逮捕，福尔摩斯的生活恢复平静。一转眼，一个夏天过去了。得知伦敦警察厅巡官莱斯特雷德有难，福尔摩斯决定亲自前往伦敦帮助老朋友调查一起旧案。并非每个人都愿意看到福尔摩斯归来，他的兄弟麦考夫·福尔摩斯 （ 瑞斯·伊凡斯 饰）尤其不愿意见他。事实上，他们已经有好几年没有说过话了。福尔摩斯从来没有对任何人提起麦考夫，华生甚至不知道他还有个兄弟！而福尔摩斯怀疑华生想通过亲近麦考夫来套取自己小时候的秘密 。八个月后，“单飞”的华生有了自己的公寓，有了一个稳定的男友，还干起了私人调查员的工作。吉娜·格雷森扮演的客座角色与华生承办的一起案件有关。当福尔摩斯突然回归时，华生感觉非常尴尬。福尔摩斯当初离开纽约时没有和华生正式道别，更何况他这次还带回来一个小徒弟凯蒂·温特尔 （ 奥菲利亚·拉维邦德 饰），她比华生更强悍、更谨慎 。夏洛克·福尔摩斯的药物成瘾的根源来自他的内心，在自己和华生医生的努力下，他暂时摆脱了毒品。可是，问题并没有消除，只是潜伏下来了，并且潜伏得很深。在第三季季终，福尔摩斯不幸复吸，其父听闻这一消息后赶往纽约。华生则在丧偶后回到福尔摩斯身边 。福尔摩斯和华生加入了纽约警察局的搜捕行动，寻找一起连续爆炸案，该 炸弹客在休眠六年后再次活跃起来。在调查期间，华生向一名前罪犯，辛维尔·约翰森 （ 尼尔森·埃利斯 饰）寻求帮助，她在当外科医生时救了他一命 。