208年，曹操统一北方后率大军南下，向荆州进攻，而刘表也在此时病死，其次子 刘琮接位并向操投降，刘备见此，决定离开 新野，南下 江陵，途中被曹军追上击败，逃至 夏口。此时鲁肃到备处探听情况，刘备也派诸葛亮出使到江东，双方结盟，共抗曹军。孙、刘联军以少胜多，大败曹军于赤壁，迫使曹军退回中原。促使形成 三国鼎立局面。孙权、刘备双方也开始各自争夺荆州。刘备向 荆南施压，成功逼降荆南四郡；而孙权部将周瑜也向荆州 南郡发兵，用了很长时间，最终攻克南郡。孙权为向刘备示好，将其妹嫁给刘备。而孙权为拓展势力，占据了 交州。其后，周瑜曾想出兵攻打益州，但在途中病逝。鲁肃接替其位，并将南郡借给刘备。而曹操在南方战争失败，转移向西发展，曹操欲进攻汉中张鲁，西凉诸军阀疑其将攻击自己，在211年起兵，共推马超、韩遂为首领，曹操率军镇压，成功将西北一带收为领地。