南宋理宗年间，嘉兴南湖一带发生了一起仇杀，赤练仙子李莫愁 （ 孟广美 饰）因昔年曾失恋于陆展元，十年后赴来复仇，陆家幸遇武林前辈搭救，赶走李莫愁，才免受灭门之灾。一个叫杨过 （ 谢昀杉 饰）的少年乞丐在观看这场恶斗时，中了李莫愁暗器上的剧毒，生命垂危，被偶然过路的“天下武功第一”的西毒欧阳锋相救并收为义子。接着杨过又与正在江湖上行走的大侠郭靖 （ 王洛勇 饰）、黄蓉 （ 孔琳 饰）夫妇相逢，郭靖认出他是自己的结拜兄弟杨康之子，便助他养伤复元，后又带他到隐居之处桃花岛传授武功。并将杨过送到终南山全真教门下，拜全真教第三代高手赵志敬为师。赵志敬心胸狭窄，因曾大败于郭靖之手，遂移恨于杨过，指示其徒鹿清笃折磨杨过。杨过忍无可忍，以义父欧阳锋传授的绝技蛤蟆功重创鹿清笃，反出全真教，逃下终南山。为逃避赵志敬的追捕，杨过误入全真教的禁区终南山下的“活死人墓”，被墓中隐居的古墓派掌门人小龙女 （ 刘亦菲 饰）和面丑心善的女仆孙婆婆相救。小龙女年长杨过数岁，她怜惜杨过年幼孤苦，遂收杨过为徒，传授他古墓派武功。转眼数年过去了，杨过 （ 黄晓明 饰）与小龙女经过生死考验，二人感情渐渐发生变化，由师徒之谊发展成了刻骨铭心的爱恋。杨过与小龙女来到襄阳，此时襄阳战火正浓，郭靖正率领军民抵御强敌，顽强奋战。杨过虽然身负血仇，但终于被郭靖为国为民的大侠风范打动，国恨战胜了家仇与郭靖联手并肩抗击异族的侵略。杨过情花之毒未解，右臂又被郭靖之女郭芙 （ 陈紫函 饰）失手斩断，小龙女在全真派高手围攻、身负重伤后，又被鲁莽的郭芙用毒针刺伤，命在旦夕。杨过虽然得到了解药，但知小龙女重伤无救，不愿独活人间，将解药抛下万丈悬崖。小龙女为了保全杨过性命，瞒着杨过，舍身跳崖，临终之前留下遗言，要杨过保重自己，十六年后夫妻在此相会，杨过信以为真。十六年中，杨过苦修武学，并融各家各派之长，自创黯然销魂掌，进入一流高手之列，他与一只神奇的大雕为友，飘荡江湖，除暴安良，排难解纷，多次暗助南宋军民抗击蒙古人侵，侠名远播天下，人称神雕大侠。十六年之期已到，二人经过生生死死，终于相会，重返世间。此时蒙古皇帝正调集人马，猛攻襄阳，郭靖带领军民浴血奋战，危急关头，杨、龙二人及时赶来，经过激战，杨过击败了金轮法王，并以飞石击毙了蒙古皇帝蒙哥，为襄阳保卫战的胜利立下首功，战事结束，杨过、小龙女告别郭靖等人，带着神雕，悠然远去 。