1930年，日军为即将发动的侵华战争准备，日本科学家坂本稻一 （ 朱瑞祥 饰）在哈尔滨研制生化武器，这个秘密被哈尔滨独立旅上尉军医官冷风 （ 王雷 饰）发现，冷风担心鼠疫在哈尔滨扩散传播，向旅长张大炮 （ 石兆琪 饰）及当地政府首脑汇报，但张大炮和市长钱秉文 （ 徐程 饰）却为了自己的利益隐瞒疫情想把事件控制下来，冷风无奈，只得联合独立旅守卫队长七条 （王志刚饰）一起暗中调查，但他不知道七条是共产党潜伏在独立旅的党员。冷风和黑七的调查引来了日本黑龙会的警觉，黑龙会头号杀手山口 （ 木幡龙 饰）奉命对冷风及接触过鼠疫患者的人员进行剿杀，但却发现冷家在哈尔滨财大气粗根本无法与之抗衡，最重要的是冷风还有一个在哈尔滨江湖上呼风唤雨撒豆成兵的弟弟冷动 （ 刘欢 饰），于是，紧急抽调黑龙会间谍稚子 （ 徐露 饰）以米拉的化名进入哈尔滨协助山口。与此同时，苏联担心在远东利益受到影响，派出情报官员何三关 （ 涂松岩 饰）以中东铁路局董事为由进入哈尔滨调查此事，就这样，几方势力围绕着鼠疫在哈尔滨开始掀起血雨腥风。在冷家老爷子冷春秋 （程煜饰）支持下，冷风调查鼠疫逐步接近事件真相，就在冷风要追查到坂本研究鼠疫的老巢时，家中却突然连遭不幸，先是家中进入窃贼，发下暗杀信息，此举导致冷家陷入高度紧张，黑七为使冷风不受家事困扰，派出军队护卫冷家，却又被人下毒，嫁祸于冷风，这个机会终于让一直接受黑龙会好处的张大炮抓住，判冷风死刑，冷风生死关头被土匪之女——妻子喜妞 （ 陈丽娜 饰）救走。这一切都是何三关暗中所为，何三关屡下杀手接连陷害冷家的阴谋，被暗中盯梢的假建筑师米拉看在眼中，假建筑师米拉借机打入冷家，获得冷动信任，一方面趁机铲除冷风，一方面将何三关阴谋昭然示众以断绝苏联对化学武器的觊觎。何三关为达到继续报复冷家，以假工程名义骗取冷动信任，让冷动落入圈套，致使冷家破产，冷春秋愤怒下将冷动逐出家门，无奈下变卖冷家大宅，购主正是何三关。喜妞无意中发现何三关和李宗信 （孙绍博饰）来往密切，告知冷风。此时冷风已经顺藤摸瓜找到坂本研制鼠疫的老巢，并扣押下一批国外汇到黑龙会研制鼠疫的用品，坂本稻一为换取物资，派山口绑架了弟弟冷动，为其体内注射了鼠疫疫苗，以此威胁冷风交换物资，没想到烈性的冷动身捆炸药与货物同归于尽。冷风开始暗中追查何三关的身世来历，终于查出何三关是当年遇害的关山河之子，也就是自己的同父异母兄弟，正当冷风兄弟相认时，九一八事变爆发，局势严峻。黑七担心张大炮投敌，将多年前冷关两家恩怨的来源告诉冷风，揭穿幕后黑手张大炮，黑七被杀。悲痛的冷风与何三关联手，在喜妞带领的游击队配合下，炸毁实验室。这时日军已经兵临城下，哈尔滨保卫战轰轰烈烈打响了 。