1927年11月，中共中央在上海召开紧急会议，大病未愈的周恩来奉命离开香港赴沪。中国国民党的“中央调查科”（即中统）正大肆搜捕共产党人，郭亮、向警予、陈乔年、罗亦农相继遇害。周恩来亲自领导了中央特委会，在秘密战线与敌人展开斗争。不久，他与邓颖超等赴莫斯科出席中共六大，险些在船上被日本人拘捕。1928年10月，周恩来自苏联回国，继续领导特委会与敌人周旋。由于叛徒出卖，彭湃、杨殷等同志遇难。1930年3月，周恩来为协调中共与共产国际远东局关系，绕道欧洲再去苏联。此时，党内左倾盲动错误严重。周恩来与瞿秋白先后归国，六届三中全会召开，解决了盲动问题。不久，王明上台，瞿秋白受批判。接着， 顾顺章叛变，向忠发被捕，使党中央难以在上海开展工作，1931年12月，周恩来自上海撤往江西中央苏区 。电视剧《周恩来在上海》反映了这一段艰苦卓绝的历程。