蛇妖白素贞（鞠婧祎 饰）受观音点化，向善千年，终化人形。为红尘证道，白素贞到人间修行，与临安城大夫许仙（于朦胧 饰）相识。白素贞误以为许仙是冒充医仙华佗的骗子，为揭穿他的真面目，她和对方“比拼医术”，打赌谁先治好长生的母亲。白素贞发现长生母亲中了蛇毒，追查到女娲庙青蛇妖小青（肖燕 饰），两人不打不相识，最终结拜姐妹。因妖孽作祟，临安城陆续有孩童失踪，金山寺和尚法海（裴子添 饰）奉师命前往临安城捉妖。法海以为作恶的是青白二蛇，追杀二妖。直到元宵节灯会，小长生被掳走，众人才知道作祟的是蜈蚣精。法海与二妖联手对付蜈蚣精（曲尼次仁 饰），二妖的正直令法海对妖的偏见产生了动摇，他决定留在临安观察二妖。许仙与白素贞在相处中，彼此相爱。一直爱慕白素贞的鼠妖景松（聂子皓 饰）和倾心许仙的金如意千方百计离间二人感情，但许白二人痴心不改，历尽磨难后喜结连理。二人开设医馆保和堂，小青也与伙计张玉堂（冯建宇 饰）相恋，几人联手救死扶伤，造福一方。法海因开天眼，预见到水漫金山的一幕，担心二妖是伪善，一切不过是为了蛊惑人心。怀疑之下，他道心动摇，产生心魔。如意看到许白生死相随的深情，心灰意冷之下被心魔蛊惑，制造凶案嫁祸白蛇。为了保护妻子，许仙求助法海，以纯善之身困住心魔，并借助金山寺众僧之力，与心魔同归于尽。白素贞不舍许仙牺牲，不惜水漫金山逼法海放人，最终犯下大错，被镇压在雷峰塔下。许仙从此四海为医，悬壶济世，替妻赎罪。